인간 배아에서 정밀 유전자 편집을 해도 여전히 예측 불가능한 DNA 변화가 발생한다

컬럼비아 대학교의 발생세포생물학자 Dieter Egli가 이끄는 연구팀은 염기 편집(base editing)이라는 유전자 편집 방법을 단세포 인간 배아에 시험하고, 체외수정(IVF) 배아를 정상적으로 착상할 수 있는 단계인 6~7일 동안 각 배아의 발달 과정을 추적했습니다. 연구팀은 고콜레스테롤과 심혈관 질환에 관련된 PCSK9 유전자와, 헤모글로빈 생성에 관여하며 돌연변이가 있으면 겸상적혈구빈혈증이나 베타지중해빈혈 같은 혈액 질환을 일으킬 수 있는 HBG1, HBG2 유전자, 총 세 개의 유전자를 대상으로 삼았습니다. 일부 실험에서는 편집이 배아 내 모든 세포의 100%에서 이루어졌으며, 배아는 정상적으로 발달하는 것처럼 보였습니다.

하지만 같은 편집 과정은 예측할 수 없는 부작용도 함께 낳았습니다. 염기 편집기는 때때로 의도한 표적 부위 근처를 포함해 게놈 내 다른 부위의 DNA도 변형시켰고, 그 결과 배아는 세포마다 서로 다른 유전적 변화가 뒤섞인 상태, 즉 모자이시즘(mosaicism)이라 불리는 상태를 갖게 되었습니다. 염색체 일부가 크게 결실되는 현상도 나타났지만, 이는 이전의 CRISPR 방식에 비해서는 훨씬 드물게 발생했습니다. Egli는 이러한 결과가 이 기술을 임상 현장에서 안전하게 사용하는 것이 "현재로서는 불가능"함을 의미한다고 말했습니다. 이 연구는 9월 9일 Nature에 게재되었으며, 이전 버전은 이미 bioRxiv에 프리프린트로 공개된 바 있습니다.

배아의 유전자를 편집한다는 것은 의도적으로 DNA에 손상을 가한 뒤, 배아 스스로의 복구 기전이 과학자들이 의도한 방식대로 그 손상을 고치도록 맡기는 것을 뜻합니다. Egli의 연구실은 10년 전 가위처럼 DNA 두 가닥을 모두 절단해 새 서열을 삽입한 뒤 세포가 절단된 끝을 다시 이어 붙이도록 하는 CRISPR 기법으로 이를 시도한 바 있습니다. Egli는 이 방식이 잘 되지 않을 것이라고 예상했는데, 그의 연구실이 이미 인간 배아가 이런 종류의 이중 가닥 절단을 복구하는 데 서툰 경우가 많다는 사실을 발견했었기 때문입니다. 그 우려는 사실로 확인되었습니다. CRISPR 편집은 대체로 실패했고, 배아가 발달하는 과정에서 염색체의 큰 부분이, 어떤 경우에는 염색체 전체가 소실되었습니다.

염기 편집은 다르게 작동합니다. DNA 두 가닥을 모두 절단하는 대신, 한쪽 가닥에서 글자 하나만 제거하고 다른 글자로 바꿔 넣습니다. 이는 페이지를 반으로 자르는 것보다는 한 단어를 지우고 다시 쓰는 것에 가깝습니다. CRISPR를 방해했던 이중 가닥 절단을 만들어내지 않기 때문에, 염기 편집은 한 가지 주요 실패 양상, 즉 염색체 수 이상을 뜻하는 이수성(aneuploidy)을 일으키지 않았습니다. 이 문제는 같은 연구팀이 이전 연구에서 배아에 CRISPR를 시험했을 때 나타났던 문제였습니다. 이 연구의 저자 중 한 명이자 Nucleus Genomics의 최고임상책임자인 Nathan Treff는 이수성을 피한 것이 새 연구의 "가장 큰 성과"라고 말했습니다.

그럼에도 염기 편집이 부수적 손상에서 자유로운 것은 아닙니다. Egli 연구실의 연구원이자 이 논문의 주저자인 Stepan Jerabek이 말했듯이, 유전자를 편집하려면 먼저 DNA를 손상시켜야 하며, 바로 그 손상이 다른 곳에서 원치 않는 변화가 생길 위험을 만들어냅니다. 별개로, 염기 편집기의 분자 지시 정보가 배아 내에 높은 수준으로 존재했을 때는 배아가 아예 발달하지 못했는데, 이는 이 방법을 더 나아가 고려하기 전에 반드시 이해하고 피해야 할 또 다른 위험을 드러낸 것입니다.

Egli는 질병을 유발하는 돌연변이를 지닌 사람들이 IVF를 통해 건강한 아이를 가질 수 있도록 배아를 편집하는 데 장기적인 가치가 있다고 봅니다. 돌연변이가 수십억 개의 세포로 복제되기 전, 그리고 어떤 질병도 발생하기 전인 배아 단계에서 돌연변이를 교정하는 것은 원리적으로 훗날 삶에서 질병을 치료하는 것보다 더 효율적일 것입니다. 하지만 그는 현재의 연구 결과가 그런 용도를 뒷받침하지는 않는다는 점을 분명히 했습니다. "우리의 연구 결과에 비추어 볼 때, 현재로서는 이를 안전하게 수행하는 것이 불가능합니다."

이미 존재하는 대안도 있습니다. PGT-M으로 알려진 착상전 유전 검사(preimplantation genetic testing)는 특정 돌연변이가 있는지 배아를 검사해, DNA를 편집하지 않고도 영향을 받지 않은 배아만 IVF에 사용하도록 합니다. Treff는 모든 배아가 염색체상 정상은 아니며, 이 방법을 사용하는 많은 환자들이 여전히 아이를 얻지 못한다는 점에서 이것이 완전한 해결책은 아니라고 주장합니다. 위스콘신 매디슨 대학교의 명예 생명윤리학 교수 R. Alta Charo는 유전 가능한 유전체 편집이 안전성과 효과가 입증되고 기존 대안보다 더 나은 선택지를 제공한다면 도덕적으로 정당화될 수 있다고 보며, IVF 자체도 비용이 많이 들고 어려운 시술이며 그 신체적 위험은 거의 전적으로 시술을 받는 여성에게 돌아간다고 덧붙였습니다.

이번 논문 발표는 유전자 및 세포 치료를 감독하는 단체들로부터 직접적인 비판을 받았습니다. 미국 유전자세포치료학회(American Society of Gene and Cell Therapy)는 국제 세포유전자치료학회(International Society of Cell and Gene Therapy), 재생의학연합(Alliance for Regenerative Medicine)과 함께 2025년 5월, 배아·난자·정자에 가해져 다음 세대로 전달될 수 있는 편집, 즉 유전 가능한 인간 유전체 편집(heritable human genome editing)에 대해 10년간의 모라토리엄을 요구한 바 있습니다. 미국 유전자세포치료학회의 최고경영자 David Barrett는 이번 새 연구를 "유감스럽다"고 표현하며 이것이 그 모라토리엄에 "정면으로 배치된다"고 말했고, "과학은 아직 유전 가능한 인간 유전체 편집을 할 준비가 되어 있지 않다"고 덧붙였습니다. 국제 세포유전자치료학회 윤리위원회 위원장 Bruce Levine은 기초 연구 자체보다는, 좋은 의도를 갖지 않은 이들에 의해 이 연구가 어떻게 규정되거나 이용될 수 있는지가 더 우려된다고 말했습니다.

이러한 신중함은 과거의 사례에서 비롯됩니다. 2018년 유전학자 허젠쿠이(He Jiankui)는 인간 배아에서 CCR5라는 유전자를 편집해 HIV에 대한 저항성을 부여했고, 이렇게 편집된 배아는 IVF에 사용되어 쌍둥이 여아가 태어났는데, 이들은 모자이크 형태의 편집 양상을 지니고 있었습니다. 즉 모든 세포가 의도한 변화를 지니고 있지는 않았습니다. 허젠쿠이는 중국에서 불법 의료 행위로 유죄 판결을 받고 수감 생활을 했습니다. Egli와 Treff의 연구팀은 자신들의 연구가 착상을 위한 배아를 만들려는 의도가 전혀 없었다고 밝혔으며, 이 연구의 바탕이 된 프리프린트는 유전 가능한 편집으로 나아가는 어떤 경로도 임상 적용에는 "시기상조"라고 서술하고 있습니다. Treff는 윤리적, 규제적 틀이 갖춰질 때까지 자신의 회사가 배아 편집에 관한 기초 연구를 계속할 것이라고 말했으며, 허가받지 않은 임상 사용을 막기 위한 통제는 필요하더라도 연구 자체가 억제되어서는 안 된다고 주장했습니다.