유전자 편집 줄기세포 이식으로 잔존 백혈병을 안전하게 공격하다

급성 골수성 백혈병(AML)이나 골수형성이상증후군(MDS) 같은 고위험 혈액암 환자는 공여자로부터 받는 줄기세포 이식을 치료의 최선책으로 삼는 경우가 많습니다. 그럼에도 대부분의 환자는 이식 후 재발하며, 장기 생존율은 여전히 낮습니다. 의료진은 이식 후 남아 있는 암세포를 잡기 위해 후속 약물 투여를 시도해 왔지만, 큰 걸림돌이 있었습니다. 백혈병 세포를 표적하는 약물이 새로 이식된 건강한 조혈세포까지 공격하는 경우가 많은데, 이는 두 세포 모두 표면에 동일한 표지 단백질을 갖고 있기 때문입니다.

미국 세인트루이스 소재 Washington University School of Medicine 연구진이 미국과 캐나다의 다른 14개 기관과 함께 진행한 1/2상 임상시험은 이 문제를 우회하는 방법을 시험했습니다. 연구진은 공여자의 줄기세포를 그대로 두는 대신 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용해 해당 세포에서 CD33이라는 단백질을 제거한 뒤, 재발 위험이 높은 AML 또는 MDS 성인 환자 30명에게 이식했습니다. CD33은 대부분의 AML 세포와 정상 조혈세포에는 존재하지만 다른 신체 조직에는 존재하지 않습니다. 선천적으로 CD33이 없이 태어난 사람들도 뚜렷한 건강 문제가 없는데, 이 점도 연구진이 CD33을 표적으로 선택한 이유 중 하나입니다. 이렇게 편집된 세포 산물은 tremtelectogene empogeditemcel, 줄여서 trem-cel이라 불리며, 이번 연구에 자금을 지원한 Vor Biopharma가 제조했습니다.

기본 아이디어는 CD33이 없는 이식 세포가 조혈 기능을 대신 맡게 되면, 그 후에 CD33을 표적하는 약물을 안전하게 투여할 수 있다는 것입니다. 체내에 여전히 CD33을 지닌 세포가 남아 있다면, 새로운 공여자 조혈계에는 이 표지가 없으므로 그 세포들은 대부분 암세포일 것으로 예상됩니다. 이 결과는 5월 12일 Nature Medicine에 발표되었습니다.

CD33이 제거된 줄기세포를 이식받은 30명 환자 전원은 이식 후 28일 이내에 호중구 생착(neutrophil engraftment)을 달성했습니다. 이는 새로운 공여자 세포가 감염과 싸우는 백혈구를 생산하기 시작했다는 뜻입니다. 이것이 이번 시험의 일차 안전성 목표였으며, 모든 환자가 이를 충족했고 생착까지 걸린 중앙값 기간은 10일이었습니다. 혈액 응고 기능을 회복시키는 혈소판 회복은 30명 중 29명에서 나타났으며 중앙값은 16일이었습니다. 한 환자는 혈소판에 대한 면역 반응이 발생해 추가 치료 후 회복되었습니다.

제조 시점의 유전자 편집 효율은 높았습니다. CD34+ 공여자 세포(모든 혈액세포 유형을 만들어내는 세포)의 중앙값 90%에서 CD33 유전자가 성공적으로 파괴되었습니다. 이식 후 의료진은 환자의 혈액이 공여자 세포에서 유래한 비율과 환자 본인 세포에서 유래한 비율, 즉 키메리즘(chimerism)을 추적했고, 시간에 따라 여러 혈액세포 유형에 걸쳐 CD33 편집이 얼마나 지속되는지도 함께 관찰했습니다. 19명의 환자는 이후 CD33을 표적하고 암세포를 죽이는 물질이 결합된 후속 약물 gemtuzumab ozogamicin을 최소 한 주기 이상 투여받았습니다. 이 약물은 이미 미국 규제당국의 승인을 받아 CD33 양성 AML 치료에 사용되고 있습니다.

일반적으로 gemtuzumab ozogamicin은 암세포뿐 아니라 보호하려는 대상인 공여자 줄기세포까지 손상시키기 때문에 심각하고 장기적인 혈구 수 감소를 일으킵니다. 이번 시험에서는 이 약물을 체표면적 1제곱미터당 0.5mg에서 2mg까지 용량을 점진적으로 늘려가며 28일마다 한 번씩, 최대 8주기까지 투여했습니다. 용량 증량 과정에서 용량제한독성은 발생하지 않았고, 연구진은 체표면적 1제곱미터당 2mg을 향후 권장 용량으로 확정했습니다. 두 명의 환자는 혈소판 수치가 낮아 용량을 줄였지만, 전반적으로 환자들은 시험된 모든 용량에서 혈구 수를 유지했습니다. 이는 CD33 제거가 애초에 노렸던 결과였습니다.

연구 기간 중 7명의 환자가 사망했습니다. 4명은 암 진행으로, 3명은 신부전, 간독성, 패혈증 등 이식 관련 원인으로 사망했으며, 이 모두는 이식 후 100일이 지난 뒤에 발생했습니다. 실제로 나타난 부작용, 즉 빈혈, 혈소판 감소, 발열, 감염, 그리고 공여자 면역세포가 환자 자신의 조직을 공격하는 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)은 표준 이식에서 나타나는 부작용과 종류 면에서 비슷했습니다. 편집된 세포를 이식받은 30명 전체를 대상으로 한 중앙값 생존 기간과 무재발 생존 기간은 모두 약 14개월이었으며, 이는 생존해 있는 환자들에 대한 약 8개월의 중앙값 추적 관찰 기간을 기준으로 한 것입니다. 관찰된 모든 재발 사례에서 암세포는 여전히 CD33을 지니고 있었는데, 이는 재발한 질환에도 후속 치료의 표적이 그대로 남아 있었다는 뜻입니다.

이번 시험은 재정적 이유로 조기 중단되었기 때문에, 이번 보고서는 최종 분석에 해당하며 주로 완료된 1단계 용량 증량 시험에 초점을 맞추고 있습니다. 권장 용량으로 진행된 확대 2단계 시험에서는 겨우 4명의 환자만 치료를 받았고, 데이터 수집 시점에 이식은 받았지만 후속 약물 투여를 아직 시작하지 않은 환자가 5명 더 있었습니다. 이는 이 접근법의 이점을 여기서 다룬 환자 범위를 넘어 얼마나 확신 있게 일반화할 수 있는지를 제한합니다.

연구진은 이번 연구를 CD33이 제거된 이식과, 환자나 공여자 자신의 면역세포를 특정 표적을 추적하도록 재조작하는 CAR-T 세포 같은 더 강력한 CD33 표적 면역치료를 결합하기 위한 첫걸음으로 보고 있습니다. 2025년 10월에 발표된 별도의 증례 보고서는 공격적인 형태의 AML을 앓던 한 환자가 CD33이 제거된 이식을 받고, 이후 재발한 뒤 같은 공여자로부터 만든 CD33 표적 CAR-T 세포를 투여받은 사례를 설명하고 있습니다. 이 환자는 완전 관해에 도달했고 1년 넘게 암이 재발하지 않았으며, 조혈 기능은 전적으로 CD33이 없는 공여자 세포로부터 정상적으로 회복되었습니다. 이는 단 하나의 사례일 뿐 대조군을 갖춘 임상시험 결과가 아니며, 연구진은 이번 연구 결과를 완성된 치료법이라기보다는 향후 병용 치료 접근법을 위한 토대로 설명하고 있습니다.