말라리아 기생충이 스트레스를 감지해 전파 모드로 전환하는 방식 밝혀져

말라리아 기생충인 열대열원충(Plasmodium falciparum)은 생애 주기의 일부를 인간 적혈구 안에서 증식하며 보내고, 나머지 일부는 모기로 옮겨갈 준비를 하며 보냅니다. 이 이동을 위해 일부 기생충은 생식모세포(gametocyte)라 불리는 유성생식형으로 변태하는데, 이는 모기가 흡혈을 통해 다른 사람에게 옮길 수 있는 유일한 단계입니다. 매 세대마다 기생충은 하나의 선택에 직면합니다. 현재 숙주 안에서 감염을 유지하기 위해 계속 증식할 것인가, 아니면 개체군 일부를 생식모세포로 돌려 탈출 경로를 확보할 것인가입니다.

바르셀로나 국제보건연구소(ISGlobal) 주도 연구진은 열대열원충이 발열, 영양분 부족, 항말라리아 약물 노출 등 환경이 적대적으로 변하는 것을 감지하고, 이에 대응해 생식모세포를 더 많이 만들어낸다고 보고했습니다. 전파 가능한 형태를 만드는 것은 현재 숙주 안에서 계속 증식할 기회를 희생시키지만, 현재 숙주 환경이 불리해지고 있을 때 새로운 숙주에 도달할 가능성을 높여줍니다. 이 연구에 따르면, 수십 년간 밝혀지지 않았던 것은 스트레스가 많은 환경과 전환 결정을 연결하는 분자적 사건의 연쇄에 대한 설명이었습니다.

네이처 마이크로바이올로지(Nature Microbiology)에 발표된 이 연구 결과는 여러 종류의 스트레스에 반응하는 공통 경로를 설명합니다. 이 연구는 ISGlobal의 Alfred Cortés가 총괄했으며, Elisabet Tintó가 제1저자입니다.

메커니즘을 찾기 위해 연구팀은 배양된 기생충을 영양분 부족, 항말라리아 약물인 디하이드로아르테미시닌(dihydroartemisinin, DHA) 처리, 모의 발열이라는 세 가지 서로 다른 스트레스에 각각 노출시켰습니다. 그런 다음 각 경우에 어떤 유전자가 켜지는지, 어떤 단백질이 증가하는지, DNA를 감싸며 어떤 유전자를 읽을 수 있는지를 조절하는 포장 구조인 염색질(chromatin)이 어떻게 재배열되는지를 추적했습니다. 관련 유전자가 변형된 기생충에서도 동일한 실험을 반복해 어떤 구성요소가 실제로 반응에 필요한지 확인했습니다.

세 가지 스트레스 모두 동일한 조절 경로로 수렴했으며, gdv1과 ap2-g라는 동일한 두 유전자를 활성화했습니다. 이 두 유전자는 앞선 연구에서 생식모세포 형성을 시작하는 데 핵심적이라고 알려져 있었습니다. 이번 연구는 이 서로 다른 스트레스 신호를 받아 공통 경로로 전달하는 허브가 AP2-HS라는 단백질이라는 것을 밝혀냈습니다. AP2-HS는 스트레스 상황을 감지하면 GDV1을 켜고, 이는 다시 생식모세포로의 전환 과정을 시작시킵니다. 또한 AP2-HS는 기생충이 스트레스를 더 폭넓게 견디도록 돕는 다른 메커니즘도 활성화합니다.

ap2-hs 유전자를 제거하자 뚜렷한 효과가 나타났습니다. 발열, DHA, 영양분 부족에 노출되어도 기생충은 생식모세포를 형성하는 능력을 완전히 잃었습니다. 발달을 시도한 소수의 생식모세포마저도 생존하지 못했습니다. 이 결과는 AP2-HS가 단순히 기여하는 요소가 아니라 이 경로에 필수적인 부분임을 보여줍니다.

이 연구는 또한 반응이 지나치게 오래 지속되지 않도록 막는 피드백 고리도 설명합니다. GDV1이 켜지면 생식모세포로의 전환을 촉발하지만, 동시에 GDV1 자신을 억제하는 gdv1-as라는 RNA 분자도 유도합니다. 연구진은 이를 스트레스에 빠르게 반응하면서도 GDV1이 필요 이상으로 오래 활성화되는 것을 막는 제동 시스템이라고 설명하며, 이 연구는 그렇지 않을 경우 기생충에게 치명적일 수 있다고 밝혔습니다.

이는 다른 연구자들이 수년간 쌓아온 더 큰 그림에 세부 사항을 더합니다. 앞선 연구들은 이미 항말라리아 약물 노출이 생식모세포 생산을 변화시킬 수 있음을 보여주었지만, 결과는 일관되지 않았습니다. DHA를 사용한 한 연구에서는 성장 주기의 한 단계에 약물을 펄스 형태로 처리했을 때 유성생식 전환이 약 4배 증가한 반면, 더 이른 단계에 처리했을 때는 그러한 증가가 나타나지 않았습니다. 이 분야의 여러 리뷰 논문들도 말라리아 기생충이 숙주 조건에 따라 전파와 지속적인 증식 사이에 투자하는 정도를 조절할 수 있다고 지적해왔으며, 이는 진화적 관점에서 숙주 내 생존과 숙주 간 확산 사이의 균형으로 설명됩니다.

ISGlobal 연구팀은 이번 결과를 오랜 의문, 즉 기생충이 변화하는 환경에 어떻게 생애 주기를 적응시키고 개체군 전체에 걸쳐 지속하기 위해 필요한 전파 가능한 형태를 어떻게 만들어내는지를 해결한 것으로 규정합니다. 이 연구에 따르면, 세 가지 서로 다른 스트레스에 대한 공통 제어점으로서 AP2-HS를 확립한 것은 이전보다 더 완전한 메커니즘적 설명입니다.

이 분야의 다른 자료들은 그림이 단순하지 않다는 것을 보여줍니다. 기생충을 DHA에 노출시킨 한 연구에서는 약물이 유성생식 전환에 미치는 영향이 노출된 발달 단계에 크게 좌우된다는 것을 발견했으며, 콜린 결핍으로 이미 자극된 배양물에 DHA를 추가로 처리했을 때는 전환이 추가로 증가하지 않는다는 것도 발견했습니다. 이는 스트레스 신호가 통과하는 경로가 모든 경우에 동일하지 않을 수 있음을 시사합니다. 그 앞선 연구는 또한 클로로퀸이나 DHA 같은 약물을 사용한 과거 연구들이 유성생식 전환에 대해 일관되지 않은 결과를 냈다고 지적했는데, 어떤 연구는 증가를 발견했고 어떤 연구는 그렇지 않았습니다. 이러한 불일치는 부분적으로는 방법론의 차이 때문이고, 부분적으로는 약물 종류와 용량, 기생충 단계 사이의 진정으로 복잡한 관계 때문이라고 설명됩니다. 이번 새로운 AP2-HS 연구 결과는 유전체, 후성유전체, 전사체, 단백질체 분석을 결합한 기생충 배양 실험에서 나온 것이며, 이 연구는 이 메커니즘을 인간 감염에서 직접 시험했다고는 기술하지 않습니다.