GLP-1 약물 중단 시 2년 내 심장 위험 증가, 연구 결과 확인

세인트루이스에 있는 워싱턴대학교 의과대학(Washington University School of Medicine) 연구진은 2형 당뇨병을 앓는 33만 3천 명 이상의 미국 재향군인을 최대 3년간 추적해, 세마글루타이드(semaglutide)와 티르제파타이드(tirzepatide) 같은 GLP-1 약물 복용을 중단한 뒤 심장 건강에 어떤 일이 일어나는지 살펴봤습니다. Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound 등의 상품명으로 판매되는 이 약물들은 현재 미국 성인 약 8명 중 1명이 당뇨병 및 체중 감량을 위해 사용하고 있으며, 복용을 유지하는 동안 심혈관 위험도 낮춰줍니다. 이번 연구는 GLP-1 약물을 처방받은 참가자 132,551명과, 글리피자이드(glipizide), 글리메피리드(glimepiride), 글리부리드(glyburide)를 포함하는 다른 계열의 당뇨병 약물인 설포닐우레아(sulfonylurea)를 처방받은 참가자 201,136명을 비교했습니다. 결과는 3월 18일 BMJ Medicine에 발표되었습니다.

3년 내내 GLP-1 약물을 계속 복용한 사람들은 심장마비, 뇌졸중 또는 사망 위험이 가장 크게 줄어, 설포닐우레아 그룹보다 18% 낮았습니다. 이는 3년간 100명당 주요 심혈관 사건이 약 4건 더 적게 발생하는 수준입니다. 하지만 복용을 중단하면 이러한 보호 효과는 빠르게 사라졌습니다. 약물 복용을 6개월만 중단해도 계속 복용한 경우에 비해 위험이 의미 있게 높아졌고, 복용을 중단한 기간이 길어질수록 위험은 계속 증가했습니다. 즉 복용을 중단한 지 1년이 지나면 지속 복용 대비 위험이 14% 증가했고, 2년이 지나면 22% 증가했습니다. 18개월 미만 동안 GLP-1 약물을 복용한 뒤 중단한 사람들은 설포닐우레아 그룹과 비교해 위험이 유의미하게 감소하지 않았습니다.

연구팀은 3년간의 추적 기간 동안 6개월마다 각 GLP-1 사용자의 치료 상태를 확인해, 참가자들을 계속 복용, 중단, 중단 후 재복용 등 16가지 서로 다른 패턴으로 분류했습니다. 이를 통해 연구가 끝날 때 약물을 복용하고 있는지 여부뿐 아니라, 정확히 얼마나 오래 약을 복용했는지, 얼마나 오래 끊었는지, 그리고 다시 복용을 시작했는지까지 측정할 수 있었습니다. 연구 기간 동안 GLP-1 사용자의 26%가 약물 복용을 완전히 중단했고, 약 23%는 재복용까지 6개월 이상의 공백이 있었습니다.

설포닐우레아를 복용한 비교 그룹은 모든 GLP-1 복용 패턴을 비교하는 기준선 역할을 했습니다. 연구진은 또한 두 약물 그룹이 처음부터 동일하지 않았기 때문에 참가자들의 기저 건강 상태를 보정했습니다. 교신저자이자 WashU Medicine의 임상역학자인 Ziyad Al-Aly는 이번 연구가 GLP-1 약물 사용자의 약 절반이 복용을 시작한 지 얼마 되지 않아 중단한다는 사실을 발견한 데서 시작되었다고 말했습니다.

연구진은 이 패턴을 두고, 효과는 서서히 쌓이지만 빠르게 사라진다고 설명합니다. 중단 전 2년 또는 2년 반 동안 GLP-1 치료를 계속한 경우에도 각각 7%와 15%의 유의미한 위험 감소가 나타나, 더 오래 복용할수록 어느 정도 지속되는 보호 효과를 얻을 수 있음을 보여주었습니다. 하지만 중단 후 다시 복용을 시작한 사람들조차 효과를 완전히 되찾지는 못했습니다. 중단 후 재복용한 사람들은 평균 12%의 위험 감소를 보였는데, 이는 한 번도 중단하지 않은 사람들에게서 나타난 18% 감소보다 낮은 수치입니다. 재복용까지 단 6개월의 공백만 있어도 지속 복용 대비 위험이 4~8% 증가해, 효과가 깎였습니다.

Al-Aly는 복용 중단의 눈에 보이는 신호는 체중 재증가지만, 심혈관 손상은 환자가 눈으로 볼 수 없는 것이라고 말했습니다. 그는 “복용을 중단하면 체중만 돌아오는 것이 아니라, 염증과 혈압, 콜레스테롤 수치도 다시 악화됩니다”라고 말했습니다. “체중 재증가는 눈에 보이지만, 대사 상태의 역전은 보이지 않습니다.” 그는 약물을 다시 복용하면 보호 효과가 일부 회복되지만 완전하지는 않다고 덧붙이며, 복용 중단을 “지속되는 상처(lasting scar)”라고 표현했습니다. 이 연구의 저자들은 복용 중단이 이미 흔한 현상으로 알려져 있다고 언급하며, 논문에서 인용한 이전 연구들에 따르면 첫 해 중단율이 최대 36%에서 81%에 달하고, 흔히 비용, 부작용, 약물 부족이 원인이라고 밝혔습니다.

Al-Aly는 GLP-1 치료의 순응도(adherence)를 임상의들이 나중에 신경 쓰는 부차적인 문제가 아니라, 그 자체로 중요한 결과로 다루어야 한다고 주장했습니다. 그는 의료 시스템이 무기한 치료를 지원할 수 있는 체계를 갖춰야 한다고 요구하며, 여기에는 부작용을 사전에 관리하는 것, 치료가 장기적으로 계속되어야 한다는 점에 대해 환자와 직접 대화하는 것, 중단 위험이 있는 환자를 파악하는 것, 그리고 많은 환자에게 지속적인 GLP-1 치료를 감당할 수 없게 만드는 비용 장벽을 해소하는 것이 포함된다고 말했습니다. 이 연구의 저자들은 약물의 심장 보호 효과를 최대한 활용하기 위해 치료 공백을 줄이는 전략을 개발하고 평가해야 한다고 적었습니다.

이 연구는 특히 재향군인 의료 기록(Veterans Affairs healthcare records)을 이용해 2형 당뇨병을 앓는 재향군인을 추적했으며, GLP-1 사용자를 당뇨병 약물을 전혀 복용하지 않은 그룹이 아니라 설포닐우레아를 복용한 사람들과 비교했습니다. 연구진은 자신들의 접근법을 '목표 시험 에뮬레이션(target trial emulation)'이라고 설명하는데, 이는 사람들을 무작위로 약물 중단 또는 계속 복용 그룹에 배정하는 대신 기존 환자 기록을 이용해 무작위 임상시험이 보여줄 결과를 추정하는 방법입니다. 이번 연구 결과는 복용 기간에 따라 효과가 달라지는 관계를 보여줍니다. 즉 복용 기간이 길수록 더 많은 보호 효과가 쌓였고, 중단 기간이 길수록 그 효과가 깎였습니다. 하지만 저자들은 자신들의 결론을, 무작위 임상시험이 아니라 건강 기록에서 도출된 이 재향군인 집단에서 발견된 연관성의 관점에서 제시하고 있습니다.