뱀 혈액 단백질, 현재 항독소보다 더 효과적으로 방울뱀 독을 무력화하다

University of Maryland의 Sean Carroll이 이끄는 연구진은 뱀 자신의 독의 치명적인 효과를 막을 수 있는 뱀 혈액 속 단백질 혼합물을 확인했습니다. 이 연구는 Carroll 연구실이 2022년에 발견한 FETUA-3라는 단일 단백질에 기반을 두고 있습니다. 이 단백질은 서부다이아몬드방울뱀(western diamondback rattlesnake)에서 발견되었으며, 그 뱀의 독에 들어 있는 여러 metalloproteinase 독소를 차단했고, 다른 여러 방울뱀 종의 독소에도 효과가 있었습니다. 이번 새로운 연구는 관련된 모든 FETUA 단백질의 개별적인 역할을 시험했으며, 여기에는 Texas A&M University-Kingsville의 National Natural Toxins Research Center 소속 Elda Sánchez를 포함한 공동 저자들이 참여했습니다.

실험실 시험에서 이 단백질들의 조합은 현재 양(sheep)에서 추출해 만드는 방울뱀 항독소보다 약 10배 더 강력했습니다. 최적화된 조합은 방울뱀 독의 치명성을 완전히 무력화했으며, 수백만 년의 진화적 거리로 분리된 종을 포함한 여러 viper 종의 독에 대해서도 광범위한 보호 효과를 보였습니다. Nature에 실린 이 연구에 대한 별도의 요약 기사는 이를 뱀 혈액 속 단백질 혼합물이 원래대로라면 치명적인 양의 독을 주입받은 마우스(mice)에서 죽음을 막아냈다고 설명하고 있으며, 이 부분은 여기서 다룬 내용 이상으로 자세히 설명되지는 않았습니다.

뱀독은 단일 독소가 아니라, 여러 단백질 계열에 걸쳐 약 100가지의 서로 다른 독소 단백질을 포함할 수 있는 혼합물이며, 어떤 두 종의 독도 서로 동일하지 않습니다. Carroll 연구팀이 개별 FETUA 단백질들을 조사한 결과, 각 단백질은 한정된 역할만을 수행한다는 것을 발견했습니다. 어떤 단백질은 출혈을 줄이고, 다른 단백질은 효소 활성에 영향을 미치지만, 단일 단백질만으로는 물림으로 인한 죽음을 완전히 막을 수 없었습니다. 여러 단백질을 조합하자 독의 손상 효과를 무력화하는 능력이 극적으로 증가했으며, 이것이 바로 단일 단백질 각각으로는 성공하지 못했던 것을 혼합물이 성공시킨 이유입니다.

항독소 설계를 전체 독 면역화 방식에서 벗어나게 하려는 시도는 이번이 처음이 아닙니다. 이전 연구에서는, 방울뱀에 물려도 살아남는 것으로 알려진 opossum(주머니쥐)의 혈액에서 유래한 11개 아미노산 펩타이드가, 독과 미리 섞은 뒤 마우스에 주사했을 때 서부다이아몬드방울뱀 독을 완전히 무력화할 수 있음을 발견했습니다. 이 펩타이드를 세균 안에서 반복 단위가 연결된 사슬 형태로 생산한 뒤 잘라냈을 때, 그 결과물은 마우스에서 독을 부분적으로만 무력화했으며, 저자들은 이를 완성된 치료법이 아니라 가능성 있는 치료법을 암시하는 예비적인(preliminary) 연구라고 설명합니다. 또 다른 접근법은 생물정보학을 이용해 독선에서 활성화되는 유전자 서열을 분석하고, 한 독소 계열의 일곱 조각을 담은 합성 DNA 서열을 설계했습니다. 이 DNA 서열로 마우스에서 유도한 항체는 carpet viper와 관련된 아프리카 viper 종의 독으로 인한 출혈을 무력화했습니다.

이 연구에 대한 Nature의 요약 기사에 따르면, 뱀에 물려 죽는 사람은 전 세계적으로 매년 약 8만 명에서 14만 명에 이르는 것으로 추정되며, 약 40만 건의 장애를 일으킵니다. 물린 사람들 중 많은 수가 농촌 지역에 거주하기 때문에, 항독소에 대한 접근성이 흔히 부족합니다. 현재 미국에서 pit viper 물림에 대해 승인된 항독소는 양에게 독에서 유래한 면역원(immunogen)을 주사하고 그 결과로 생긴 항체를 포함하는 혈청을 처리하여 만든 치료제이며, 이 치료제의 도매 병당 가격이 1,000달러 이상으로 보고된 적이 있고, 면역 관련 부작용도 보고되었습니다.

이러한 생산 방식은 한 세기가 넘도록 거의 변하지 않았습니다. 기존 항독소는 여전히 전체 독으로 과면역화(hyperimmunize)한 말이나 양의 혈청에서 만들어지는데, 이는 특이성이 불명확한 단백질 혼합물로서 대량의 주사 부피를 필요로 하며, 환자에게 알레르기 반응과 지연성 면역 반응의 위험을 높입니다. 독은 종 사이에서뿐 아니라 같은 종 내에서도 다양하며, 그 안의 단백질들은 면역화에 필요한 양만큼 정제하기가 어렵기 때문에, 현재의 면역화 프로토콜은 임상적으로 가장 중요한 독소만을 표적으로 삼으려는 시도조차 하지 못하고 있습니다.

이번 연구는 viper 독에서 발견되는 여러 독소 계열 중 metalloproteinase 독소에 특히 초점을 맞췄습니다. Carroll은 연구팀이 지금 같은 조합 전략을 다른 독소 계열에도 적용하고 있다고 말했으며, 연구팀이 "viper의 세 가지 주요 독소 계열에 대한 효과적인 해법에 놀랍도록 가까워지고 있다"고 설명했습니다. 그는 이 연구와 지금까지 얻은 지식들이, 자연에서 유래한 단백질 조합을 이용해 실험실에서 만든 항독소가 손에 잡힐 만한 거리에 있다는 확신을 준다고 말했지만, 이는 아직 완성된 제품이 아니라 목표로 제시된 것입니다.

Carroll은 이 단백질 혼합물의 첫 상업적 적용이 수의학 분야에서 이루어질 것으로 예상하며, 인간을 위한 뱀물림 치료법은 그 후에 뒤따를 것으로 보고 있습니다. 그는 또한 아직 풀리지 않은 과학적 질문을 언급했습니다. 이 단백질 억제제의 일부가 뱀의 진화 과정에서 약 5천만 년 동안 보존되어 왔음에도, 뱀이 어떻게 자기 자신의 독에 중독되지 않는지는 잘 이해되지 않고 있습니다. 마찬가지로, opossum 유래 펩타이드 연구는 세균 생산 결과를 예비적인 것으로 설명하고 있으며, carpet viper 독소에 대한 DNA 면역원 접근법도 저자들에 의해 완성된 항독소가 아니라 원리 증명(proof of principle)으로 설명되었습니다.