LSD 기반 신규 분자, 환각 유발 없이 뇌 재연결 촉진

UC Davis와 UC San Diego 연구자들은 LSD와 밀접하게 관련된 새로운 약물 JRT를 만들었습니다. 이 약물은 LSD의 뇌 연결 복구 능력을 유지하면서도 환각 유발 가능성은 크게 줄인 것으로 보입니다. Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 이 연구는 UC Davis의 화학자 David E. Olson과 UC San Diego의 생물학자 Uri Manor가 주도했습니다. 이 연구는 National Institutes of Health와 여러 재단 및 지원금의 자금 지원을 받았습니다.

연구자들은 LSD의 분자 구조에서 두 원자의 위치를 뒤바꾸어 JRT를 만들었습니다. Olson은 이 변화를 "타이어 위치 교환"이라고 설명했습니다. JRT와 LSD는 분자량과 전체적인 형태가 정확히 동일하지만, 이 작은 구조적 교환이 JRT에 독특한 약리학적 특성을 부여했습니다. 이 화합물을 만들어내는 데는 거의 5년과 12단계의 합성 과정이 필요했습니다. 이 화합물의 이름은 Olson 연구실의 전 대학원생으로 이를 처음 합성한 Jeremy R. Tuck의 이름을 딴 것입니다.

LSD 자체는 안전성 우려 때문에 조현병 환자에게 투여되지 않습니다. LSD의 약리학에 관한 별도의 검토 논문은 이 약물이 망상, 시각적 환각, 사고 장애를 유발할 수 있으며, 고용량에서는 연구 환경에서 일시적인 정신증 상태를 모사하는 데 역사적으로 사용되었다고 지적합니다. Olson은 LSD와 같은 환각성 분자를 조현병 환자에게 투여하고 싶어하는 사람은 사실 없다고 말했으며, 이것이 그의 연구팀이 LSD의 유익한 효과는 유지하면서 환각 유발 효과는 제거하는 방법을 찾은 이유 중 하나라고 밝혔습니다.

Olson 연구실이 앞서 Cell Reports에 발표한 연구는 LSD와 MDMA를 포함한 다양한 향정신성 약물이 신경세포 가지의 수, 그 가지 위의 작은 돌기인 수상돌기 가시(dendritic spine)의 밀도, 그리고 시냅스(synapse)라 불리는 신경세포 간 연결의 수를 증가시킨다는 것을 이미 보여주었습니다. 수상돌기 가시와 시냅스는 신경세포가 서로 소통하는 데 핵심적인 구조이며, 이들의 손실은 여러 정신질환 및 신경퇴행성 질환과 관련이 있습니다. 그 연구에서는 향정신성 화합물 DMT를 한 번 투여받은 쥐에서 수상돌기 가시가 증가했고, 이 효과가 24시간 동안 지속되었는데, 이는 약물 자체는 대부분 체내에서 1시간 이내에 제거되었음에도 나타난 결과였습니다. Olson의 연구팀은 이러한 신경가지형성 촉진 화합물 부류를 가리켜 "psychoplastogen"이라는 용어를 만들었습니다.

이번 새 연구에서 Manor 연구실은 고해상도 3D 전자현미경을 사용해 JRT를 투여한 쥐의 전전두피질(prefrontal cortex) 조직을 관찰하고, 이를 투여받지 않은 쥐의 조직과 비교했습니다. 스캔 결과 JRT를 투여한 쥐에서 수상돌기 가시 밀도가 46% 증가했고 시냅스 밀도는 18% 증가한 것으로 나타났습니다. Manor는 이러한 이미징 기법이 동일한 수용체에 비슷한 방식으로 결합하지만 시간이 지나면서 뇌에 매우 다른 효과를 내는 화합물들을 구별하는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다.

JRT는 5-HT2A라는 특정 세로토닌 수용체에 매우 선택적으로 결합하며, 이 수용체의 활성화는 이 연구에서 대뇌피질 신경세포의 성장을 촉진하는 핵심 요소로 설명됩니다. 이러한 강력한 결합에도 불구하고 JRT는 쥐에게 LSD를 투여했을 때 일반적으로 나타나는 환각 유사 행동을 일으키지 않았고, LSD처럼 조현병과 관련된 유전자 발현 양상을 증가시키지도 않았습니다.

신경 구조에 대한 효과 외에도, JRT는 정신증과 관련된 행동이나 유전자 발현을 악화시키지 않으면서 조현병의 음성 증상 및 인지 증상과 관련된 쥐의 지표들을 개선했습니다. 또한 JRT는 인지적 유연성을 촉진하여, 조현병과 관련된 역전 학습(reversal learning) 과제에서 나타나는 결함을 쥐가 극복하도록 도왔습니다. Olson은 현재의 조현병 치료제 대부분이 인지 기능과 무쾌감증(anhedonia, 즐거움을 느끼지 못하는 상태)에 대해 제한적인 효과만 보인다고 지적했습니다.

기존 약물 중 clozapine은 이러한 증상들을 치료하는 데 예외적인 효과를 보이지만, Olson이 "고약하다"고 표현한 부작용들, 즉 체중 증가, 대사 문제, 진정 작용, 그리고 백혈구 수가 위험할 정도로 낮아지는 질환 등의 부작용 때문에 최후의 수단으로만 사용됩니다. 이 연구에서 JRT는 이러한 부작용을 일으키지 않았으며, Olson은 이를 JRT의 더 선택적인 약리학적 특성 때문이라고 설명했습니다. 즉 JRT는 clozapine보다 특정 수용체에 더 국한되어 작용한다는 뜻입니다.

이 연구는 또한 JRT가 쥐에서 강력한 항우울제 유사 효과를 나타냈으며, 그 효력이 현재 빠르게 작용하는 항우울제로 사용되는 ketamine보다 약 100배 강력하다고 보고했습니다. 이 발견은 DMT와 같은 향정신성 약물이 신경세포와 행동에 대한 ketamine의 효과를 모방할 수 있다는 것을 보여준 Olson 연구팀의 이전 연구 결과와 일치합니다. 이 이전 연구에는 쥐가 학습된 두려움 반응을 극복하도록 도운 실험도 포함되어 있었는데, 이는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 모델로 여겨지는 검사였습니다.

여기서 설명한 결과들은 쥐를 대상으로 한 연구에서 나온 것이며, 이 연구의 저자들 스스로도 현재 JRT를 다른 질병 모델들에 대해 시험하고 있고, 합성 과정을 개선하고 있으며, 더 나은 성능을 낼 수 있는 새로운 유사체들을 만들고 있다고 밝혔습니다. JRT가 쥐에서 보인 효과가 인간에서도 유사한 안전성과 효능으로 이어질지는 이 자료들에서 아직 확립되지 않았습니다. Olson은 또한 이러한 신경가지형성 촉진 약물 부류를 시장에 내놓는 것을 목표로 하는 회사인 Delix Therapeutics의 최고혁신책임자(chief innovation officer)이기도 합니다.

LSD의 약리학에 관한 더 광범위한 검토 논문은 이 약물의 작용 기전이 아직 완전히 이해되지 않았으며, 세로토닌 시스템을 넘어 도파민 수용체를 포함한 복잡한 수용체 작용들이 수십 년간 연구되었음에도 완전히 밝혀지지 않았다고 지적합니다. 이러한 근본적인 복잡성은 JRT를 만드는 데 사용된 것과 같은 작은 구조적 변화가 분자의 기본 형태와 무게는 그대로 유지하면서도 그 효과를 이렇게 크게 바꿀 수 있는 이유 중 하나입니다.