물고기 뇌 단백질이 인간의 것보다 항우울제에 더 민감할 수 있다

사람이 복용하는 항우울제는 몸을 통과한 뒤 하수 처리를 거치고도 강, 호수, 바다로 흘러들어갈 수 있습니다. 물고기는 세로토닌(serotonin), 도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine)을 포함해 인간과 동일한 뇌 화학물질에 의존하기 때문에, 사람의 이런 화학물질에 작용하도록 만들어진 약물은 물고기에도 작용할 수 있습니다. 학술지 Environmental Science & Technology에 발표된 한 연구는 일본 송사리(medaka)와 은어(ayu)라는 두 어종을 대상으로, 이 화학물질 제거 단백질들의 물고기 버전이 흔히 쓰이는 항우울제에 어떻게 반응하는지 조사했습니다.

문제의 단백질은 모노아민 수송체(monoamine transporter)라고 불립니다. 이 단백질은 신호가 전달된 뒤 신경세포 사이의 틈에서 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린을 정상적으로 제거하는 역할을 하며, 항우울제는 인간의 몸에서 이 제거 과정을 차단해 신호가 더 오래 남아 있도록 작용합니다. 세 가지 주요 수송체는 각각 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린에 대응해 SERT, DAT, NET으로 불립니다. 도쿄이과대학(Tokyo University of Science)의 Shinichi Miyagawa 교수와 고치대학(Kochi University)의 Masaru Ihara 교수가 이끈 연구팀은, 물고기의 세로토닌 수송체 버전 중 SERTa라고 불리는 것이 종종 인간의 동일 단백질보다 항우울제에 더 민감하며, 때로는 인간보다 10배 넘게 낮은 약물 농도에서도 반응한다는 것을 발견했습니다.

연구팀은 또한 인간에게서는 이 세 가지 단백질에 작용한다고 보통 여겨지지 않는 일부 약물들이 물고기 버전에는 여전히 영향을 미친다는 사실도 발견했습니다. 연구에 따르면 이는 물고기가 사람에게서 약물이 어떻게 작용하는지만 살펴봐서는 예측할 수 없었던 부작용에 노출될 수 있음을 시사합니다.

물고기 수송체가 항우울제에 어떻게 반응하는지 알아보기 위해, 연구팀은 먼저 송사리와 은어 두 어종 모두에서 DAT, NET, 그리고 SERTa와 SERTb라 불리는 두 가지 형태의 SERT를 만들어내는 유전자를 확인하고 복제했습니다. 이후 이 유전자들을 실험실에서 배양한 인간 세포에 삽입해, 세포가 물고기 단백질을 생산하도록 했습니다. 이렇게 조작된 세포를 다양한 흔한 항우울제에 노출시키고, 수송체가 형광 표지 화학물질을 얼마나 잘 흡수하는지를 추적함으로써 연구진은 각 약물이 각 수송체를 얼마나 강하게 차단하는지 측정할 수 있었습니다.

SERTa는 실험한 두 어종 모두에서 SERTb보다 일관되게 훨씬 더 항우울제에 민감한 것으로 드러났습니다. 이 패턴은 연구팀이 유전자를 비교했을 때 발견한 사실과 일치했습니다. 즉 인간의 SERT는 SERTa와 같은 계통에 속하는 반면, SERTb는 포유류에 대응물이 없으며 항우울제 결합에 중요하다고 알려진 여러 지점에서 차이를 보입니다. 송사리와 은어는 서로 먼 친척 관계에 있는 물고기이기 때문에, 두 종 모두에서 같은 민감성 패턴이 나타났다는 것은 이러한 항우울제에 대한 높은 반응성이 물고기 사이에서 더 광범위하게 공유될 수 있음을 시사합니다. 다만 이번 연구는 이 두 종만을 대상으로 했습니다.

이번 실험실 실험에서 물고기 SERTa를 차단하는 데 필요한 약물 농도는 이미 오염된 수로에서 측정된 항우울제 농도와 겹쳤습니다. 연구에서 둘록세틴(duloxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 시탈로프람(citalopram), 파록세틴(paroxetine)은 리터당 수백 나노그램에서 약 1,300나노그램에 이르는 농도에서 송사리 SERTa를 차단했습니다. 별도로, 이리호와 온타리오호를 잇는 나이아가라강(Niagara River)을 조사한 한 연구는 스몰마우스배스, 워리아이, 록배스를 포함해 조사한 열 개 어종 모두의 뇌에서 항우울제 또는 그 분해 산물을 발견했으며, 단일 측정값 중 가장 높은 것은 세르트랄린(sertraline) 분해 산물이 뇌 조직 1그램당 약 400나노그램에 달했습니다.

해당 나이아가라강 연구에서 연구진은 약물이 주변 물 자체보다 훨씬 높은 수준으로 물고기 뇌에 축적되어 있다는 사실을 발견했으며, 일부 물고기에서는 세르트랄린 농도가 강물 수준보다 20배 이상 높은 것으로 추정되었고, 그 분해 산물의 경우는 그보다도 더 높았습니다. 이 연구를 이끈 버팔로대학교(University at Buffalo)의 Diana Aga는 이러한 강에 물을 공급하는 하수 처리장들이 질소, 인, 유기 탄소 제거에 초점을 맞출 뿐 항우울제 같은 화학물질을 우선순위에 두지 않는다고 말했습니다. 학술지 Frontiers in Endocrinology에 실린 물고기 항우울제 관련 포괄적 리뷰는 이러한 약물이 물고기의 생식 체계도 교란할 수 있다고 지적합니다. 여러 종에서 플루옥세틴, 시탈로프람, 벤라팍신(venlafaxine)에 대한 노출이 성적 성숙 지연, 에스트라디올 수치 감소, 정자 생산 교란, 산란량 변화와 연관되었다는 것입니다. 다만 이 리뷰는 이러한 연구 대부분이 환경에서 발견되는 수준보다 훨씬 높은 농도를 사용했으며, 물고기의 행동 변화에 대한 명확한 인과관계는 아직 확립되지 않았다는 점을 강조합니다.

이번 새로운 분자 수준의 발견은 실제 수로에서 발견되는 농도에서 물고기 수송체가 차단될 수 있음을 보여주지만, 이 연구는 이것이 실제 물고기의 행동이나 건강 변화로 이어지는지는 검증하지 않았습니다. Miyagawa 교수는 이번 결과가

수생 야생생물에 대한 약물 노출의 잠재적 위험성에 관한 중요한 통찰을 제공한다

고 말했습니다. 연구팀은 이 연구가 규제 기관이 특정 종에 맞춘 수질 기준을 마련하고, 환경 내에서 어떤 의약품을 우선적으로 모니터링할지 결정하는 데 도움이 될 수 있다고 말합니다. 실제 살아있는 물고기를 현실적인 농도에, 그리고 한 번에 한 가지 약물이 아니라 여러 약물의 혼합물에 노출시키는 후속 연구가 필요하며, 이를 통해 이러한 분자 수준의 효과가 생물학적, 생태학적으로 어떻게 나타나는지 밝혀낼 수 있을 것입니다. 앞서 언급한 내분비학 리뷰 역시 환경에서 실제로 나타나는 수준의 항우울제 농도가 물고기의 생식 또는 발달 장애와 연관된다는 증거가 여전히 부족하며, 특히 생애 초기 노출에 대해서는 확고한 결론을 내리기 전에 더 많은 연구가 필요하다고 지적합니다.