젊은 세대의 생물학적 노화 가속, 조기 발병 암과 연관

암은 오랫동안 주로 나이가 들면서 발생하는 질병으로 여겨져 왔습니다. 나이가 많을수록 세포 손상이 쌓일 시간이 더 길기 때문입니다. 하지만 55세 미만 성인의 암 진단은 계속 증가하고 있으며, 세인트루이스에 있는 Washington University School of Medicine의 연구자들은 젊은 사람들에게서 이러한 손상을 가속시키는 다른 요인이 있는지 알고 싶어 했습니다. Nature Medicine에 발표된 이번 새 연구는 최근 세대가 이전 세대보다 생물학적으로 더 빠르게 노화하고 있으며, 이러한 빠른 노화가 조기 발병 암의 증가와 관련이 있다는 증거를 제시합니다.

이 연구는 실제 나이(chronological age), 즉 사람이 살아온 햇수와, 생물학적 나이(biological age), 즉 측정 가능한 지표를 바탕으로 신체의 조직과 시스템이 얼마나 나이 든 것처럼 보이는지를 구분합니다. 이 둘의 차이를 나이 격차(age gap)라고 부릅니다. 연구자들은 최근에 태어난 사람일수록 이 격차가 더 크게 나타나는 경향이 있으며, 신체가 출생 연도가 예측하는 것보다 더 나이 든 것처럼 보인다는 사실을 발견했습니다. 그리고 이 격차가 클수록 암 위험도 더 높은 것으로 나타났습니다.

분자역학자 Yin Cao가 이끄는 연구팀은 UK Biobank에 등록된 15만 4,000명 이상의 젊은 성인과, 미국 국립보건원(National Institutes of Health)의 All of Us Research Program에 등록된 1만 명 이상의 데이터를 분석했습니다. 실제 나이를 보정한 결과, 영국에서 1965년에서 1974년 사이에 태어난 사람들은 1950년에서 1954년 사이에 태어난 사람들보다 전신 노화(systemic aging) 수준이 표준편차의 23%만큼 더 높게 나타났습니다. 미국 코호트에서는 그 변화가 더 커서, 1990년에서 1999년 사이에 태어난 사람들이 1965년에서 1969년 사이에 태어난 사람들보다 표준편차의 92%만큼 더 높은 수준을 보였습니다.

생물학적 나이를 추정하기 위해 연구자들은 두 단계의 측정을 사용했습니다. 하나는 전신 노화라고 불리는 신체 전체의 노화이고, 다른 하나는 특정 장기 내에서의 노화입니다. 전신 노화의 경우, 연구팀은 PhenoAge와 Klemera-Doubal Method를 비롯한 기존에 확립된 도구들을 적용했습니다. PhenoAge는 간에서 만들어지는 알부민(albumin)과, 신장에서 걸러지는 노폐물인 크레아티닌(creatinine) 같은 혈액 생화학 지표에 기반합니다. 연구팀은 또한 신체 대사 데이터를 바탕으로 만든 지표인 대사체 나이 점수(metabolomic age score)도 사용했습니다.

장기별 노화를 살피기 위해 연구자들은 특정 장기 시스템과 관련된 단백질 수치를 추적하는 혈액 단백질체(proteomic) 데이터를 활용해, 각 장기가 실제 나이에 비해 얼마나 나이 든 것처럼 보이는지를 추정했습니다. 이를 통해 한 사람의 신체 전체가 예상보다 나이 들어 보이는지뿐 아니라, 면역계나 지방 조직 같은 특정 장기가 나머지 신체보다 더 빠르게 노화하고 있는지도 살펴볼 수 있었습니다. 연구자들은 각 출생 코호트별로 평균 나이 격차를 계산했고, 표준편차라는 표준적인 분산 통계 지표를 사용해 각 세대의 노화 수준이 연구 전체 평균에서 얼마나 벗어나는지를 비교했습니다.

Nature Medicine 논문에 따르면, 전체 연구 대상 인구에서 전신 노화가 증가할수록 조기 발병 고형암(solid cancer) 전체의 위험이 8% 더 높아지는 것으로 나타났으며, 이는 주로 폐암, 위장관암, 자궁암이 이끈 결과였습니다. 전신 노화가 가장 많이 진행된 사람들은 노화가 가장 덜 진행된 사람들에 비해 조기 발병 고형암 위험이 15% 더 높았습니다. 이러한 위험 증가는 연구자들이 유전적으로 물려받은 암 위험과 노화가 더 빨리 진행되는 유전적 경향을 보정한 후에도 유지되었습니다.

개별 장기를 자세히 살펴보면 더 구체적인 양상이 드러났습니다. 실제 나이보다 더 나이 든 것처럼 보이는 면역계는 조기 발병 폐암 위험 증가와 연관되었습니다. 생물학적으로 더 나이 든 것처럼 보이는 지방 조직은 조기 발병 대장암 위험 증가와 연관되었습니다. Nature Medicine 논문은 PhenoAge로 측정한 전신 노화와 조기 발병 폐암 사이의 연관성에서, 표준편차 1단위 증가당 위험비(hazard ratio)가 1.57로 나타났다고 보고했습니다. 이는 가속 노화가 한 단위씩 늘어날 때마다 해당 암의 상대적 위험이 상당히 높아진다는 의미입니다.

연구자들은 또한 대안적인 노화 측정법인 Klemera-Doubal Method와 대사체 기반 점수도 시험했으며, 방향은 비슷하지만 때로는 더 약한 결과를 보였습니다. Klemera-Doubal 측정법은 PhenoAge보다 조기 발병 고형암 전체와의 연관성이 더 약하게 나타났지만, 조기 발병 폐암과 위장관암에 대해서는 여전히 위험 증가를 보였습니다. 대사체 점수는 전체 암과는 약한 연관성을 보였고, 이는 폐암과 자궁암이 이끈 결과였으며, 위장관암과 대장암과의 연관성은 통계적으로 유의하지 않았습니다. 연구자들은 이를, 연관성의 강도는 측정법마다 달랐지만 방향은 일관되게 나타난, 검증 결과라고 설명합니다.

이 연구의 저자들과 외부 암 연구자들은 아직 풀리지 않은 부분에 대해 신중하게 언급합니다. 이번 연구에 자금을 지원한 이니셔티브인 Cancer Grand Challenges의 director인 David Scott는 전 세계적인 조기 발병 암 증가를 일으키는 원인에 대해 아직 확정적인 답은 없다고 말했습니다. 그는 이런 연구들이, 암이 개별 세포 내부에서만이 아니라 신체 전체의 변화에 의해 형성될 수 있다는 더 큰 그림을 연구자들이 조합해 나가는 데 도움이 되고 있다고 말했습니다. Cao의 연구팀은 이전에 비만, 알코올 섭취, 앉아서 생활하는 습관, 부실한 식단, 제왕절개 분만 같은 개별 위험 요인들을 확인한 바 있지만, 개별 요인 하나하나의 기여도는 크지 않다고 지적했습니다. 이것이 연구팀이 대신 통합된 노화 지표로 눈을 돌린 이유 중 하나입니다.

멘델리안 무작위화(Mendelian randomization)라는 다른 방법을 사용한 별도의 연구는 이 그림을 더 복잡하게 만듭니다. eLife에서 다룬 한 연구는 여러 DNA 메틸화 기반 노화 시계(aging clock)와 관련된 유전 변이를 조사하고, 이 변이들이 암 위험과도 관련이 있는지 검증했습니다. 이 연구는 후성유전학적 노화 시계와 연구된 암 종류들 사이에서 뚜렷한 관계를 많이 찾아내지 못했으며, 가장 강한 신호는 GrimAge라는 노화 시계와 대장암 사이의 연관성이었습니다. 저자는 이 연관성이 해석하기 단순하지 않다고 언급했는데, 이는 이 시계가 흡연 및 다른 생활습관 관련 효과들도 후성유전체에 반영하기 때문입니다. 다른 리뷰 연구들도 마찬가지로, DNA 메틸화 기반 후성유전학적 시계가 생물학적 나이 예측 지표로서 유망하지만, 나이 관련 분자 변화가 암 위험과 연결되는 구체적인 기전은 아직 완전히 이해되지 않았다고 강조했습니다.

Cao의 연구팀은 이번 결과를, 완결된 설명이 아니라 암 고위험군을 더 일찍 식별하기 위한 한 단계로 자리매김합니다. 연구팀이 밝힌 다음 목표는, 환경적, 생활습관적, 사회적 변화가 어떻게 생물학적으로 각인되어 가속 노화 같은 지속적인 흔적을 남기는지를 밝히는 것입니다. 이런 흔적은 추적하고 궁극적으로는 대응할 수 있는 대상이 될 수 있습니다. Cao에 따르면, 이런 측정치들을 실용적이고 개인화된 예방이나 조기 발견 전략으로 옮길 수 있는지는 이번 연구 하나로 입증되는 것이 아니라, 앞으로 진행될 연구의 목표입니다.