알츠하이머병 뇌세포와 노화 과정에서 바뀌는 DNA 접힘 패턴

모든 세포의 핵 안에서 DNA는 느슨하게 뭉쳐진 실타래 형태로 존재하지 않습니다. DNA는 특정한 3차원 형태로 접히며, 이 형태가 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지를 조절하는 데 도움을 줍니다. 미국 국립보건원(NIH)의 4D Nucleome 프로그램의 일부 지원을 받은 새로운 연구들은 이러한 접힘 패턴이 알츠하이머병과 일반적인 노화 과정에서 변화하는지를 조사했습니다.

University of Pittsburgh, University of Washington, Carnegie Mellon University 연구자들이 주도한 한 연구는 75세 이상 20명의 사후 뇌 조직을 조사했습니다. 이 중 10명은 알츠하이머병 환자였고 10명은 그렇지 않았습니다. 이 연구는 알츠하이머병에서 큰 변화를 겪는 것으로 알려진 뇌 영역인 전전두피질(prefrontal cortex)에 초점을 맞췄습니다. 이와 관련된 두 번째 연구는 질병이 아닌 노화를 다루었으며, 기억을 형성하고 회상하는 데 핵심적인 뇌 영역인 해마(hippocampus)를 University of California, Irvine과 University of California, San Diego 연구자들이 주도한 팀이 조사했습니다. 두 연구 모두 2026년 7월 23일 저널 Science에 함께 게재된 논문 묶음에 실렸습니다.

건강한 세포에서 DNA는 대략 두 가지 방식으로 포장됩니다. 일부 구간은 촘촘하게 뭉쳐져 있어 그 안의 유전자에 접근하기 어렵고 비활성 상태로 유지됩니다. 다른 구간은 더 느슨하게 포장되어 있어 유전자에 접근이 가능하고 활성 상태를 유지합니다. 보통 이 두 영역은 핵 안에서 기름과 물처럼 서로 크게 분리된 상태를 유지합니다.

알츠하이머병 연구는 이 병을 가진 사람들의 세포에서 이러한 분리가 무너졌다는 것을 발견했습니다. 즉, 서로 다른 두 포장 방식의 DNA가 알츠하이머병이 없는 사람들의 세포보다 더 많이 섞여 있었습니다. 연구자들은 또한 알츠하이머병 세포에서는 DNA 서열상 멀리 떨어진 구간들이 더 자주 서로 가깝게 위치했고, 반대로 인접한 구간들은 덜 자주 가깝게 위치했다는 것을 발견했습니다. 이는 평소 패턴과 반대되는 현상입니다. 이 결론에 도달하기 위해 연구팀은 동일한 개별 세포에서 유전자 활동과 3차원 염색질 구조를 동시에 읽어내는 GAGE-seq라는 기법을 사용했으며, 약 23,800개의 뇌세포에 이를 적용했습니다. 연구팀은 이와 함께 온전한 조직 내에서 염색질이 더 접근 가능한지 덜 접근 가능한지, 그리고 유전자가 어디에서 발현되는지를 지도화하는 추가 기법들을 결합했고, Hicformer라는 계산 도구를 사용해 3차원 유전체 구조가 질병에서 어떤 유전자의 활동이 변화할지를 예측할 수 있는지 검증했습니다.

노화 연구는 해마 조직을 이용해 관련되어 있지만 구별되는 패턴을 발견했습니다. 즉, 나이가 들면서 3차원 유전체 조직화가 전반적으로 소실되는 현상이 나타났고, 이는 나이와 관련된 유전자 활동 변화 및 DNA 상의 화학적 표지 변화와 함께 나타났습니다. 두 연구를 종합하면 공통된 주제가 드러납니다. 즉 알츠하이머병과, 그 자체로 알츠하이머병의 가장 큰 알려진 위험 요인인 노화 모두 핵 안에서 DNA가 포장되는 방식의 붕괴를 어느 정도 수반한다는 것입니다.

연구자들은 염색질 섞임을 실제로 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지의 변화와 연결지었습니다. 전반적으로 섞임이 클수록 유전자 활동이 감소하는 경향이 있었고, 이러한 감소는 신경세포 기능을 돕는 여러 과정에 관여하는 유전자들에서 특히 두드러졌습니다. 하지만 이 패턴이 균일하지는 않았습니다. 세포 에너지 생산과 RNA 생성에 관여하는 유전자들의 활동은 오히려 염색질 섞임이 커질수록 증가했습니다.

알츠하이머병 연구는 또한 이러한 영향이 세포 유형에 따라 다르다고 보고했으며, 흥분성 신경세포, 억제성 신경세포, 성상세포(astrocyte)의 특정 집단에서 염색질 루프와 유전체 조직화의 질병 관련 변화가 유전자 발현 변화와 연결되어 있음을 확인했습니다. 이 연구를 이끈 연구자 중 한 명인 Carnegie Mellon University의 Jian Ma는 "알츠하이머병은 한 번에 한 층위씩 이해할 수 있는 병이 아니다"라고 말했으며, "유전체의 3차원 구조는 DNA 서열을 유전자 활동과 연결하는 데 도움을 주는 근본적인 조절 층위"라고 덧붙였습니다. 노화 연구의 저자들은 자신들이 관찰한 나이에 따른 3차원 유전체 조직화의 소실이 뇌의 염증과 기능 이상에 기여할 수 있다고 제안했습니다.

유전체 접힘이 알츠하이머병에 중요하다는 생각은 전혀 새로운 것은 아닙니다. 2018년의 한 리뷰 논문은 핵 안에서 DNA가 물리적으로 배치되는 방식인 염색질 위상(chromatin topology)의 변화가 알츠하이머병 관련 변이 단백질을 발현하는 배양 세포에서 이미 관찰되었으며, 유전체를 조직화하는 역할을 하는 단백질들이 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발현과 위치가 달라진다는 것을 지적했습니다. 이 리뷰는 또한 이러한 구조적 변화가 전사(transcription)에 어떤 영향을 미치는지에 대한 증거가 완전히 합치되지는 않았으며, 알츠하이머병과 노화에서 전사 변화의 정도와 방향에 대해 서로 상충하는 결과를 보이는 연구들이 있다고 언급했습니다. 유전체 상에서 어느 부분들이 3차원 공간에서 서로 가깝게 위치하는지를 지도화하는 방법인 Hi-C 시퀀싱을 이용해, 알츠하이머병 환자, 인지 기능이 정상인 노인, 젊은 사람들의 사후 전전두피질 조직을 대상으로 구축된 별도의 데이터셋 역시 그룹 간에 염색질 루프와 유전체 조직화의 차이를 발견했으며, BIN1과 같은 유전자들이 특히 집중적인 조절 활동 아래 놓여 있다는 점을 강조했습니다.

새로운 연구들은 이 그림에 더 높은 해상도와 단일 세포 수준의 세밀함을 더하지만, 연구자들 스스로도 이 연구가 의문을 해소하기보다는 더 많은 의문을 제기한다고 평가합니다. NIH가 발표한 연구 결과 요약은 이러한 조직화 변화가 앞으로 유전자 활동과 세포 건강에 어떤 영향을 미치는지를 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 명확히 밝히고 있습니다. 염색질 구조와 알츠하이머병의 관계는, 앞서 언급한 리뷰 논문에 따르면 역사적으로 여러 연구에서 서로 일치하지 않는 결과를 낳아왔으며, 이는 현재 단계에서 어떤 단일 메커니즘이 얼마나 확고하게 확립되었는지를 해석할 때 적용해야 할 유보 사항입니다.