세균 효소가 8글자 유전 암호를 읽는다는 구조가 밝혀지다

알려진 모든 생명체는 유전 정보를 네 글자, 즉 DNA 내부에서 짝을 이루는 염기들로 기록합니다. UC San Diego 연구진은 이제 세포의 핵심 효소 중 하나인 RNA 중합효소(RNA polymerase)가 네 개의 천연 염기와 네 개의 합성 염기로 이루어진, 여덟 글자로 확장된 DNA 알파벳을 정확하게 읽고 복제할 수 있음을 보였습니다.

RNA 중합효소는 DNA 서열을 읽어 그에 상응하는 RNA 사본을 만드는 효소로, 세포가 유전 정보를 실제 작용으로 옮기는 첫 단계를 담당합니다. 연구팀은 대장균(E. coli) 유래 RNA 중합효소를 연구한 결과, 이 효소가 추가된 네 개의 합성 글자를 인식할 때 이미 천연 네 글자에 사용하던 것과 동일한 생화학적, 구조적 단서를 이용한다는 사실을 발견했습니다. 이는 이 효소가 확장된 알파벳을 다루기 위해 따로 재설계될 필요가 없으며, 새로운 글자들을 기존 글자와 똑같이 취급한다는 의미입니다.

이러한 인식이 어떻게 일어나는지 확인하기 위해 연구진은 생화학 실험과 고해상도 저온전자현미경법(cryo-electron microscopy)을 결합했습니다. 이 촬영 기법을 이용하면 원자 하나의 폭보다도 작은 구조적 세부 사항을 관찰할 수 있습니다. 이 방법을 통해 연구진은 RNA 중합효소가 자연에는 존재하지 않는 화학적 글자 조합인 두 개의 합성 염기쌍을 성장 중인 RNA 가닥에 결합시키는 순간을 포착했습니다. 이 이미지들은 효소가 이 합성 염기쌍들을 천연 염기쌍에 사용하는 것과 동일한 분자 접촉을 통해 다룬다는 것을 보여주었으며, 이는 복제 과정이 정확하게 유지되는 이유를 설명하는 데 도움이 됩니다.

같은 연구 그룹은 PNAS 저널에 발표된 별도의 연구에서 관련된 결과를 보고했는데, RNA 중합효소가 아예 수소 결합(hydrogen bond)이 없는 전혀 다른 합성 염기쌍도 인식할 수 있음을 보였습니다. 수소 결합이란 천연 DNA 염기쌍의 두 가닥을 서로 붙잡아 주는 약한 화학적 인력을 말합니다. 수소 결합이 전혀 없는 합성 염기쌍조차 효소의 정상적인 복제 기계를 작동시킬 수 있다는 사실은, RNA 중합효소의 인식 과정이 자연에서 발견되는 것과는 전혀 다른 화학적 구조와도 작동할 만큼 유연하다는 추가적인 증거가 됩니다.

이번 연구에서 사용된 8글자 시스템은 흔히 Hachimoji DNA라고 불리며, 이는 Firebird Biomolecular Sciences의 Steven Benner가 이끄는 팀이 여러 해에 걸쳐 별도로 진행해 온 연구를 기반으로 합니다. 이 그룹은 완전히 새로운 화학을 발명하는 대신, 염기들이 서로 결합할 수 있게 하는 화학 그룹들을 재배열하는 방식으로 합성 염기쌍을 설계했습니다. 그 결과 추가된 글자들은 DNA 가닥의 이중나선 구조를 흐트러뜨리지 않고 그 안에 자리 잡을 수 있었습니다. 새로운 염기쌍이 천연 염기쌍과 동일한 방식으로 구조에 들어맞기 때문에, 원리적으로는 서열의 어느 위치에나 배치하거나 서로 바꿔 넣을 수 있으며, 이는 DNA가 천연 유전 물질처럼 복제되고 진화하기 위해 필요한 성질입니다.

연구자들은 이 확장된 알파벳을 지구상 생명체가 사용하는 네 글자, 단백질 기반 방식이 유일하게 작동 가능한 방식인지, 아니면 여러 가능한 결과 중 하나에 불과한지를 시험하는 방법으로 설명합니다. 네 글자 대신 여덟 글자를 사용하면 짧은 DNA 조각도 같은 길이의 천연 DNA보다 훨씬 더 많은 가능한 변이를 암호화할 수 있으며, 연구자들은 이것이 DNA 형태로 정보를 저장하는 데 유용할 수 있다고 제안합니다. 이와는 별개로, 과거 연구에서는 이미 8글자 DNA 조각을 이용해 암세포에 결합시킨 사례가 있었으며, 이는 진단과 치료 분야에서의 잠재적 활용 가능성을 보여주는 초기 신호입니다.

효소가 확장된 DNA를 전사(transcription)하도록 하는 것은 도전 과제의 일부에 불과합니다. 과학자들은 확장된 DNA 가닥이 만들어진 뒤 그 안의 글자 순서를 다시 읽어내는, 즉 서열분석(sequencing)을 할 신뢰할 만한 방법도 필요합니다. 이와는 별개의 연구 흐름에서는 ESEGA라는 방법이 개발되었는데, 이는 화학적, 효소적 반응을 통해 이러한 합성 글자 중 일부를 표준 DNA 글자로 전환합니다. 그렇게 하면 합성 글자를 직접 읽도록 만들어지지 않은 일반적인 고속대량서열분석 장비로도 간접적으로 서열을 판독할 수 있습니다. 이 연구의 저자들은 확장된 알파벳에 대한 현재의 서열분석 접근법이 여전히 제한적이라고 지적합니다. 일부 전환 과정은 간단하다고 설명되지만, 다른 경우들은 어렵다고 평가되며 사용된 정확한 화학적 조건에 따라 뒤섞이고 해석하기 어려운 결과를 낳는다고 밝혔습니다.

외부 연구자들은 이번 연구의 방향에서 가능성을 보면서도, 아직 끝나지 않은 단계들이 있다고 지적합니다. 이번 UC San Diego 연구에 참여하지 않은 한 유전체 시스템 연구자는, 다음으로 중요한 과제는 합성 DNA를 단순히 읽는 것뿐 아니라 복제하고 돌연변이를 일으킬 수 있는 효소를 설계하는 일이라고 말했습니다. 이러한 능력이 갖춰져야 합성 DNA도 천연 DNA처럼 진화할 수 있게 됩니다. UC San Diego의 이번 연구 결과는 자연 효소가 이미 확장된 암호를 충실하게 읽어낼 수 있음을 보여주지만, 신뢰할 만한 서열분석과 자율적인 복제를 포함해 확장된 유전 알파벳을 중심으로 한 완전한 생물학적 시스템을 구축하는 일은 여전히 진행 중인 과제로 남아 있습니다.