단백질 구조 기반 AI 탐색으로 세포 간 다리를 만드는 미지의 인간 단백질 발견

마이애미 대학교 밀러 의과대학 산하 실베스터 종합 암센터(Sylvester Comprehensive Cancer Center) 연구진은 인공지능(AI)을 이용해 2억 1400만 개 이상의 단백질에 대해 예측된 3차원 형태를 비교했습니다. 수십 년간 과학자들이 단백질을 연구해 온 전통적인 방식인 유전자 서열 기반 검색 대신, 이들은 물리적 형태를 기준으로 검색했습니다. 이 접근법을 통해 세포가 외부 신호를 감지하고 반응하도록 돕는 단백질 그룹인 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR) 계열 중 기존에 알려지지 않았던 구성원들이 발견되었습니다.

그중 한 단백질이 눈에 띄었습니다. 바로 TM184C였습니다. 이 단백질은 형태상 GPCR과 유사했지만, 연구팀은 이 단백질이 알려진 GPCR 계열 구성원들과는 다르게 작동한다는 사실을 발견했습니다. 이 연구 결과는 Nature에 게재되었습니다.

이 연구의 교신저자이자 실베스터 소속 연구자인 Daniel Isom은 "수십 년 동안 우리는 대체로 서열을 길잡이 삼아 단백질 생물학을 탐구해 왔습니다"라고 말했습니다. "우리는 서열 대신 3차원 구조를 기준으로 검색하면 어떤 생물학적 현상을 놓치고 있었는지 알고 싶었습니다. 그 결과 우리는 눈에 잘 보이는 곳에 숨어 있던 또 다른 생물학의 층위가 존재한다는 것을 발견했습니다."

TM184C 대부분은 세포 내부, 즉 소포(vesicle)라 불리는 작은 운반 주머니의 막에 박혀 있는 형태로 발견되었습니다. 이 소포들은 세포 내부의 내부 통로 역할을 하는 구조물인 미세소관(microtubule)을 따라 이동했으며, 한 세포와 이웃 세포를 연결하는 가느다란 돌기 부위에 모여 있었습니다. 이 돌기를 통해 세포들은 대사물질, 소포, 그리고 세포의 에너지를 생성하는 구조물인 미토콘드리아를 포함한 세포소기관을 서로 교환했습니다. 연구진이 TM184C를 교란시키자 세포는 이러한 연결을 더 적게 형성했고 형태와 소포 배열이 달라졌는데, 이는 이 단백질이 이러한 연결을 형성하고 관리하는 데 관여한다는 것을 시사합니다.

이 연구의 제1저자이자 실베스터 소속 수석 과학자인 Jenniffer Arcuri는 "우리는 TM184C 양성 소포가 세포 사이의 연결부를 통해 이동하는 것을 보고, 이 구조들이 상당한 물질 교환의 통로가 될 수 있다는 것을 깨달았습니다"라고 말했습니다. 이 관찰은 연구팀이 이 단백질의 역할을 바라보는 방식을 바꾸어 놓았고, 세포들이 이러한 연결을 이용해 자원을 두고 협력하거나 경쟁하는 방식을 고민하게 만들었습니다.

TM184C는 또한 세포가 손상되었거나 불필요한 부분을 분해하고 재활용하는 데 사용하는 과정인 자가포식(autophagy)을 조절하는 데도 관여하는 것으로 나타났습니다. 연구진이 TM184C를 감소시키자 자가포식의 지표들이 증가했는데, 이는 이 단백질이 평상시 재활용이 얼마나 일어날지를 조율하는 데 관여한다는 것을 시사합니다. 연구팀은 또한 효모에서 발견되는 유사 단백질인 Hfl1도 연구했습니다. Hfl1을 제거하자 효모 세포에 문제가 발생했지만, 인간의 TM184C 단백질을 첨가하자 그 문제가 해결되었으며, 이는 이 기능이 효모와 인간을 갈라놓은 약 10억 년의 진화 기간 동안 보존되어 왔음을 보여줍니다.

이번 발견은 이러한 다리를 통해 세포들이 자원을 공유할 때 누가 이득을 보는지에 관한 근본적인 질문을 제기합니다. 건강한 조직에서는 이러한 교환이 연료나 손상된 구성 요소를 필요한 곳으로 옮김으로써 세포가 스트레스에서 살아남는 데 도움을 줄 수 있습니다. 그러나 연구진이 지적했듯이, 만약 이 교환이 불균등하게 이루어진다면 한 세포가 다른 세포를 희생시켜 이득을 볼 수도 있습니다.

Isom 연구실의 대학원생인 Shraddha Chandthakuri는 "저는 세포들이 경쟁해야 할 때까지는 서로 협력한다고 생각합니다"라고 말했습니다. "세포가 스트레스를 받으면, 세포들은 개체군 전체의 생존을 뒷받침하기 위해 단백질, 세포소기관, 대사물질을 재분배하도록 협력할 수도 있습니다."

암에서는 종양 세포가 흔히 산소와 영양분이 제한된 환경에서 자랍니다. 세포 간 다리는 일부 종양 세포에게 자원을 공유하거나 이웃 세포로부터 지원을 끌어옴으로써 생존할 수 있는 또 다른 방법을 제공할 수 있습니다. 대학원생 Bruno Colon은 이러한 연결이 정상 세포와 교모세포종(glioblastoma) 같은 공격적인 암에서 어떻게 일어나는지를 연구하고 있다고 말했으며, 이 연구가 종양이 어떻게 소통하는지를 밝혀내고 지금까지 알려지지 않았던 취약점을 드러낼 수 있다고 말했습니다.

TM184C 발견은 서열만으로는 알 수 없는 생물학적 기능을 AI로 예측한 단백질 구조를 이용해 찾아내려는 더 넓은 노력의 일환입니다. 별개로, Brookhaven National Laboratory 연구진은 원래 Meta가 개발한 두 AI 프로그램을 기반으로 한 ESMBind라는 모델을 만들어 단백질이 아연이나 철 같은 금속과 어떻게 결합하는지를 예측했으며, 이 연구는 부분적으로 바이오연료 작물을 조작하고 병으로부터 보호하는 데 목적을 두고 있습니다. Frontiers in Molecular Biosciences에 게재된 한 리뷰 논문은 AlphaFold3와 RoseTTAFold 같은 모델이 구조 예측에서 실험에 근접한 정확도를 가져왔으며, ESMFold 같은 단일 서열 기반 접근법은 속도와 확장성 면에서 상당한 이득을 제공한다고 지적합니다. 동시에 이 리뷰는 구조 예측, 도킹(docking), 기능 주석(functional annotation)이 서로 다른 불확실성의 원천을 가진 별개의 작업이라는 점을 주의해야 한다고 강조합니다. PubMed Central에 게재된 관련 리뷰 논문은 실험적으로 검증된 기능 주석을 가진 단백질이 전체의 0.1% 미만에 불과하다고 지적하며, 구조 예측 도구가 발전했음에도 불구하고 단백질 세계의 상당 부분이 여전히 규명되지 않은 채 남아 있음을 보여줍니다.

Isom은 TM184C 발견에 AI만으로는 충분하지 않았다는 점을 강조했습니다. 그는 "AI를 맹목적으로 신뢰해서는 안 되지만, 전문가와 준비된 사고를 가진 사람의 손에서는 정말 큰 성과로 이어질 수 있습니다"라고 말했습니다. 연구팀은 AI 기반 구조 검색을 실험실 실험과 결합해 예측된 형태가 시사하는 바를 확인했습니다. Isom은 이번 발견이 단순히 기존 과학을 더 빠르게 수행하는 방법이 아니라, 과학자들이 볼 수 있는 것 자체가 달라지는 전환이라고 설명했습니다.